Nöroendokrin tümörler tanı sırasında %40-90 oranında karaciğer metastazı saptanan heterojen bir tümör grubu olup bu durum sağkalımı belirleyen en önemli kriterlerden birisidir. Cerrahi yöntemlerle rezeke edilemeyen, somatostatin analogları ile tedavi altında progresyon gösteren karaciğer metastazı izlenen nöroendokrin tümör olgularında lokorejyonel tedaviler arasında radyoembolizasyon güncel kılavuzlarda yerini almıştır. Bu derleme özellikle son dönemlerdeki çalışmalar ile radyoembolizasyonun tedavi protokolündeki yeri ve önemini özetlemeyi amaçlamıştır.
Nöroendokrin tümörler (NET) heterojen bir tümör grubu olup çoğunlukla sessiz klinik gidişi nedeniyle saptandıkları evrede metastaz ile prezente olurlar. Karaciğer metastazı saptanma oranları tanı anında %40-90 oranında olup, olgularda sağkalımı belirleyen en önemli kriterlerden birisidir. Olguların bir kısmında salgılanan peptidler hormonal semptomlar oluşturarak karsinoid sendrom ile daha komplike klinik tablolar da ortaya çıkarabilmektedir. NET olgularında tedavi; somatostatin analogları, cerrahi yöntemler, hedefe yönelik tedaviler (mTOR inhibitöleri, tirozin kinaz inhibitörleri vb.) kemoterapi ajanlarını içeren sistemik tedaviler, peptid reseptör radyonüklid tedavi (PRRT) ve lokal tedaviler ile kombinasyonlarını içeren multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Karaciğer metastazı olan hastalarda tedavi yönetimi sistemik ve lokal tedavileri içeren olguya spesifik yöntemler olabileceği gibi; ilk sırada tercih edilen cerrahi rezeksiyon yöntemi ile 5 yıllık sağkalım %60-80 düzeyine ulaşabilmektedir. Ancak karaciğer metastazı saptanan her hasta, gerek performans gerek hastalığın yaygınlığı açısından operasyon için uygun aşamada yakalanamamaktadır. Bu nedenle sistemik toksisitesi daha düşük olan lokorejyonel tedaviler son 10 yılda progresyonsuz sağkalımda elde ettiği başarılar ve yaşam kalitesine bulunduğu katkılar nedeniyle klinikte uygulanır hale gelmiştir. Ayrıca salgılanan hormonlar nedeniyle oluşan klinik semptomların azaltılmasında da başarılı olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte randomize kontrollü çalışmalar ile cerrahi ve diğer tedavi yöntemlerinin karşılaştırılması güncel literatürde henüz
bildirilmemiştir. Metastatik NET tedavisinde tümör yükünün azaltılması ve hormon salgılaması ile oluşan kinik semptomların
kontrolü ile daha uzun süre progresyonsuz sağkalım hedeflenmektedir. Karaciğer metastazları oktreotid analogları ile kontrol altına alınmada yeterince başarılı olamadıklarından ek tedavi gerekmektedir. Metastatik nöroendokrin tümör tedavisinde en etkili yöntem
olan karaciğer transplantasyonu ile 5 yıllık medyan sağkalım ise %44-%52 arasında bildirilmiştir. Cerrahi yöntemlerle rezeke edilemeyen, somatostatin analogları ile tedavi altında progresyon gösteren karaciğer metastazı izlenen gastrointestinal veya pankreas kaynaklı NET olgularında radyofrekans ablasyon, Bland embolizasyon, transarteryal kemoembolizasyon (TAKE) ve Yttrium-90 transarteryal radyoembolizasyon (TARE) gibi lokorejyonel tedaviler de Ulusal Kapsamlı Kanser Ağı (National Comprehensive Cancer Network) kılavuzunda yerini almıştır. TARE ayrıca Kuzey Amerika Nöroendokrin Tümör Derneği (North American Neuroendocrine Tumor Society) ve Avrupa Nöroendokrin Tümör Derneği (European Neuroendocrine Tumor Society) kılavuzlarında da efektif lokal tedavi yöntemi
olarak önerilmektedir. Radyoembolizasyon için güncel olarak kullanılan Yttrium-90 (Y-90) mikrosfer; resin (Sirtex Medical, Wilmington, MA) ve cam (Thera Sphere ®MDS Nordion, Kanata, Canada) mikrosferler olmak üzere iki çeşittir. Temel farklılık sayı ve partikül başına taşıdığı radyasyon miktarı olup; hastaya uygulanacak olan tedavi dozu hesaplamasında belirlenen radyoaktivite miktarına etki etmektedir. Ayrıca cam mikrosferlerdeki mikrovasküler embolik etkinin resin mikrosferlere oranla daha az olduğu bilinmektedir. Detaylı bir inceleme olan 870 hastalık bir meta-analizde resin mikrosferler ile cam mikrosfer ile uygulanan TARE sonrası medyan sağkalım oranları sırasıyla 27,6 ve 31,7 ay olarak bildirilmekle birlikte, olguya spesifik bir tedavi yöntemi olan radyoembolizasyonda elde edilen bu verilerin randomize çalışmalar ile desteklenmesi gerekmektedir. Radyoembolizasyon güvenilir bir tedavi yöntemi olarak tanımlanmış olup sonrası gelişen yan etki ve toksisite oranları yapılan çalışmalarda düşük olarak bildirilmiştir. Karaciğer metastazı bulunan NET olgularında tümör dokusunda izlenen kanlanma artışı nedeniyle radyoembolizasyon gibi uygulanan lokal tedavi protokollerinde sağlıklı karaciğer parankim etkilenmesinin az olduğu gösterilmiştir. On sekiz çalışmalık bir meta-analiz grubunda 9 çalışmada gastrit (n=4), duodenal ülser (n=2), Dekompanse karaciğer hastalığı (n=2) ve kolesistektomi gerektiren radyasyon kolesistiti (n=1) gibi nadir olgular ile birlikte, daha sıklıkla karşılaşılan yan etkiler karın ağrısı, mide bulantısı ve halsizlik olarak tanımlanmıştır. Çalışmada ciddi yan etkilerin sebebinin, en büyük etkenlerden birisi olan hedef dışı uygulanan radyasyon ile ilişkili olduğu özellikle vurgulanmış, bu nedenle vasküler anatominin iyi incelenerek sağlam karaciğer dokusunun korunması ve tümör dokusuna verilebilecek en yüksek dozu uygulayarak olguya spesifik bir tedavi yapılması gerektiği bildirilmiştir. Ayrıca Braat ve grubuna ait bir çalışmada progresif karaciğer metastazı bulunan NET tanılı hastalarda uygulanan Y-90 radyoembolizasyon sonrası beklenmeyen bir yan etki izlenmediği vurgulanmış ve sadece bir hastada (%2) radyasyona sekonder karaciğer hastalığı ile ölüm geliştiği bildirilmiştir. Sistemik ve hedefe yönelik tedaviler, birçok kanser türünün tedavisinde umut vadedici sonuçlar göstermiştir. Metastatik progrese NET olgularında ise bir mTOR inhibitörü olan everolimus ve tirozin kinaz inhibitörü olan sunitinib ile yapılan randomize klinik çalışmalarla elde edilen sonuçlarda, tedavi sonrası analizde progresyonsuz sağkalım ile ilgili anlamlı veriler elde edilmekle birlikte, genel sağkalıma katkısında anlamlı bir sonuç saptanmamıştır. Benzer şekilde yapılan PROMID çalışmasında bir somatostatin analoğu olan 30 mg Octreotid LAR ile plasebo karşılaştırmasında ileri evre ince bağırsak NET olgularında medyan progresyonsuz sağkalımda Octreotid kullanımında anlamlı sonuçlar elde edilmekle birlikte (14,3 ay ve 6 ay), genel sağkalıma katkısında anlamlı sonuçlar bulunamamıştır [risk oranı 0,83; %95 güven aralığı (GA) 0,47-1,46; p=0,51] (12,15). Hedefe yönelik bir sistemik tedavi yöntemi olan PRRT ile somatostatin reseptörleri aracılığıyla gerek tek başına, gerek diğer sistemik tedavi yöntemleri ile kombine edilerek metastatik NET olgularında başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Ayrıca karaciğer metastazı bulunan olgularda radyoembolizasyon ile birlikte kombine tedavi güvenli olarak tanımlanmış ve başarılı sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir. Ezziddin ve ark.’nın çalışmasında Lutetium-177 (Lu-177) DOTA-TATE tedavisi verildikten sonraki dönemde uygulanan Y-90 radyoembolizasyon tedavisi tolere edilebilen başarılı bir tedavi olarak bildirilmiş olup ciddi bir yan etki tanımlanmamıştır. Diğer bir çalışma ile kombine tedavi uygulanan 34 hastada TARE ile 7 günlük sistemik 5-Fluorouracil uygulaması eş zamanlı yapılarak değerlendirilmiştir. Bu çalışmada elde edilen verilerde olguların yarısında tedaviye yanıt (n=6 tam yanıt, n=11 kısmi yanıt) izlenmiş olup, ortalama yaşam süresi 29,4 ay olarak bildirilmiştir. Ayrıca %>50 hasta grubunda klinik olarak da semptomlar kontrol altına alınmıştır.
No comment